而后，韩增又推荐冯奉世出使西域。在他之前，朝廷曾多次派大臣出使西域各国，多数人都不称职，有的乘机大肆贪污，有的受到西域属国的困辱，光荣完成使命的人不多。由于近期乌孙协助汉军打击匈奴有功，汉廷就决定派出使团予以安抚，顺便在西域诸国宣扬汉朝国威，加强与当地各部族的联系。于是，宣帝授冯奉世为卫侯，奉命持节，出使大宛（在中亚费尔干纳盆地，当时有属邑七十余城），并负责护送大宛使臣回国。
冯奉世一行走到伊修城（今新疆鄯善境内）时，都尉宋将向冯奉世报告：莎车与周遭部族共同发兵，攻杀了汉朝所立的莎车王万年，并杀汉朝使者奚充国。同时，匈奴又发兵攻车师城，因城坚不能攻克而暂时离去。莎车趁此乱局，遣使到处扬言北道诸国皆归附匈奴，发兵攻劫南道诸国，结盟叛汉。从此，鄯善以西道路都被堵截。而在当时，汉朝的都护郑吉和校尉司马意皆在北道诸国出使，如果事态恶化，汉朝这两个使节和他们的随从，都有性命之忧。
冯奉世忽然得知西域发生了这么大的意外变故，感觉事态严重，就对副手严昌说：“如果我们不马上攻打莎车国，其势日强，越来越难控制，接下去，西域各国肯定受到莎车威胁，再想收拾就难了。”
如果莎车联合周围诸国反叛汉朝，肯定会使得西域南道陷于战火之中。届时，在北道经营的汉使郑吉肯定会非常被动。所以，进攻莎车，就是恢复西域南道的平静，就是支持北道的郑吉能够一心一意和匈奴争夺车师。
冯奉世当机立断，马上以汉朝使节的名义，高举汉朝节旄，代表汉天子向各国征兵。
汉朝在西域有威信，没几天，冯奉世就征集到一万五千人马，浩浩荡荡杀向莎车。
莎车新王呼屠征傻眼了，王位还没坐热，人家汉朝使臣就率领联军攻打到城门口了。这时候，先前他发兵杀国王万年和汉使奚充国的果决，丝毫不见。惶急之下，呼屠征在没住几天的皇宫内转了几圈，最后，下定决心，拔出一把大刀，猛力一挥——把自己给砍了！
有本事你出去和汉军联军过几招也好啊，还没交手呢，他先畏罪自杀了。
莎车王呼屠征自杀，莎车大臣们都大松一口气，国王这大胡子脑袋，可以换得满城人民的性命。
莎车大开城门，把国王脑袋装在盘子里，毕恭毕敬跪送给汉朝使者冯奉世。
于是，冯奉世立刻派人把莎车王首级送到长安阙下。西域先前和莎车国王呼屠征结盟的诸小国，顿时派人来表示孝敬，辩称自己从前都是受到莎车要挟才断绝和汉朝的关系，希望汉朝饶恕。
汉宣帝得知冯奉世大定莎车的事迹，高兴异常，马上对先前推荐冯奉世的韩增将军说：“祝贺将军，你真是举荐得人！”
既然莎车不攻而下，冯奉世就遣散了诸国联军兵士，继续陪着大宛使者，到达了大宛国。
大宛国王得知这位使者冯奉世不费吹灰之力就打败了莎车国、逼得莎车王自杀，又惊又服，对这位汉朝使臣格外尊敬，天天刻意招待不说，临行，还特意把几匹“象龙”宝马（这种宝马，应该就是汉武帝孜孜以求的“汗血”宝马）奉上，希望冯奉世带回去孝敬汉朝皇帝。
由此，汉朝更是威震西域，西域各国，再无人敢与汉朝作对。
回到长安后，冯奉世向汉宣帝详细报告了平定莎车国的经过，并将大宛国赠送的宝马奉上。欢喜之余，宣帝让大臣们商议一下，可否因为平定莎车的功劳而封冯奉世为侯爵。
丞相魏相和将军韩增等人都认为：“按照《春秋》之义，大夫出疆，只要能够有利于国家，矫制专擅也是可以的。冯奉世功勋卓著，应该封他为侯爵。”
但是，身为大儒的文臣萧望之却不以为然，他认为冯奉世出使西域，假传圣命，擅自发西域诸国兵，进攻莎车。虽然取得功效，但不应该成为后世效仿的榜样，所以不应该鼓励。如果封他为侯，那么以后出使各国的使者，都可以拿冯奉世当借口，争相发兵，于万里之外贪图立功，以“为国争光”的名义在夷狄远地生事。为此，朝廷不能开这个口子，冯奉世不能封侯。
萧望之虽然有些迂腐，其言其语也不无道理。最后，汉宣帝还是赞同了萧望之，封冯奉世为光禄大夫、水衡都尉。
后来，汉元帝即位，冯奉世被拜为执金吾，负责京城的卫戍防卫。常惠死后，他即代常惠为右将军、典属国。几年之后，得拜为光禄勋。
元帝永光二年（前42年）秋，陇西羌人反叛汉朝。冯奉世不仅出谋划策，还亲自到前线坐镇指挥。最终，羌人的陇西叛乱得以平息。
班师凯旋后，冯奉世封爵关内侯，调任左将军。
作为汉朝著名的儒将，冯奉世一生转战南北，当机立断，建立奇功，确实能置生死于度外，一心报国。
冯奉世死后二年，西域都护甘延寿、陈汤以诛杀郅支单于被封为列侯。当时，不少人因此而想起了先前平定莎车而不获封侯的冯奉世，并有大臣上书，为死去的冯将军未得应有封赏而大鸣不平。
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